A Villányi-hegységtől délre, az Alföld legnyugatibb kiszögellésén, a Harkány-Nyárádi síkon található. Szomszédságában keletre terül el Harkány, míg nyugatra Nagytótfalu a következő település. Dél felé Mattyra érkezünk, amely néhány kilométerre van a Drávától, amely sok szakaszon egyben az horvát-magyar országhatár szerepét is betölti. 

A Siklóson és környékén megtalált régészeti leletek szerint mintegy harmincezer évvel ezelőtt, az utolsó jégkorszak végén mamutvadász emberek éltek ezen a tájon. A kedvezőbbé vált éghajlat hatására nyolcezer éve a mai Földközi-tenger környékéről vándoroltak ide az első földművelők, a Kőrös-Starcevo kultúra képviselői. A következő évezredekben többször is a Balkán-félszigetről indult embercsoportok telepedtek meg e vidéken – több más kultúra képviselői mellett. Az i. e. 6. századtól a pannonok lakták a vidéket, akiket a rómaiak később, az első század közepén hódítottak meg, s akik egyben Pannónia provincia névadói is voltak. Ám ezt megelőzően, az i. e. 4. század végén a vas használatát is elterjesztő kelták jelentek meg itt, gazdag leletanyag hagyva napjaink régészeinek. A keltákhoz fűződik a szőlőtermelés, a borfogyasztás megjelenése a mai Villányi borvidék területén.

A területet meghódító rómaiak a 2. század közepére fejezték be Pannónia úthálózatának kiépítését, és a század végére alakult ki az összefüggő városhálózat. A Villányi-hegység mentén nyugat felöl futó római út Mursáról (Eszék) vezetett Sophianae-re, elhaladva Siklós és Máriagyűd területe mellett. Baranyában Pécsett (Sophianae) és Nagyharsányban építettek nagyobb, összefüggő településeket. Siklóson – amelyet korábban tévesen Serena várossal azonosítottak – nem tisztázott, hogy milyen nagyságú és rangú település létezett.

A Római birodalom 433 táján engedte át a környéket a hunoknak, akiket a germánok, a keleti gótok, a langobárdok követtek. Az avarok a hetedik század tájékán érkeztek ide, akiket a frankok 803-ban hódoltattak be. Délszláv népcsoportok is feltűntek errefelé ezt követően. A továbbiakban az e térségben még itt élő avarokat magukba olvasztó, és a frank megyerendszert átvevő magyar telepesek csak a tizedik század táján érkeztek Baranyába.

A Kán nemzetség Suklous, Soklous ága uralta Baranya déli részét, de bizonyíthatóan csak a 12. századtól. A nemzetség tagjai közös ősüknek Magnus (Nagy vagy Öreg) Gyulát tartották, aki II. András udvarában alapozta meg családja jövőjét. A nagyúr nádor, erdélyi vajda vagy bán is volt ezekben az években. Fia, ifjabb Gyula leszármazottai alkották a család Siklósi ágát, akiket egy 1251-es oklevélben említenek először. A vár létéről a pécsi káptalan 1294. november 30-án keltezett irata tudósít elsőként, megemlítve „topordi Mihály fia Omone, siklósi várnagy”-ot. Az erőd vélhetőleg az 1287-ben már biztosan létező nagyharsányi vár ellensúlyozására épült az 1270-es évektől.

A 14. század végére a Siklósiak csillaga lehanyatlott: Siklósi Pál fia Gyulától Zsigmond király 1387-ben elkobozta a siklósi várat. Újdonsült híveinek, Kakas Lászlónak és Pásztói Jánosnak adta át. A Siklósi család a század végére kihalt, a várat Kakas László halála után a király a Garaiak birtokába adta 1395-ben. A jelentős birtokokat felhalmozó család a Valkó megyei Garáról Siklósra akarta áttenni a székhelyét, ezért kárpótlásul megállapodott Siklósi Miklós fráterrel, aki a család utolsó tagja volt, hogy hat falut élete végéig birtokolhat. A barát a Garaiaktól húsz hordó bort kapott a kegyúrnak járó hegyvámból, sőt a dalmáciai Ossero püspökévé is kineveztették.

Bár idősebb Garai Miklós Zsigmond ellenfele volt, életét az uralkodó feleségének, Máriának a védelmében áldozta föl, mikor Horváti János visszavágott Kis Károly király megölésért. Fia, ifjabb Garai Miklós viszont már 1387-ben megkapta a macsói bánságot, és a király biztos hívei közé tartozott. 1401-ben, mikor Kanizsai érsek és Bebek nádor fogságba ejtette a szavukra nem hallgató uralkodót, a nemes saját fiát ajánlotta túszként Zsigmondért. Ekkor, 1401 júniusától októberig a siklósi várban tartózkodott a király. Garai ezalatt kiegyezett a nagyurakkal, és egyben Zsigmond sógora lett a Cilleiekkel kötött egyezség keretein belül. Garai Cillei Annát, az uralkodó Cillei Barbarát (Borbálát) vette nőül. Szolgálataiért 1402-től haláláig, 1433-ig Garai Miklós viselte a nádori méltóságot. A király sógorának gazdagságát többek közt bizonyítja, hogy Siklóson nagyszabású építkezéssel alakították át a várat. Ebből a korból maradt ránk számos gótikus részlet, és a máig ép gótikus kápolna. A család 1481-ben, Garai Jób halálával kihalt, s az uralkodóra visszaszálló siklósi uradalmat Hunyadi Mátyás fiának, Corvin János szlavón bánnak adományozta. Ám ő 1494-ben Bajnai Both Andrásnak és testvérének adta el a várat, akik 1507-ig birtokolták. Ekkor tisztázatlan körülmények között Perényi Imre nádor lett a tulajdonos. A nádor „Soklyos” várát korszerűsítette. Ekkor készült a vár bejáratát jelentő Barbakán, a lakóterek reneszánsz átépítése, a Perényi-címeres kandalló az első emeleten.

1515-ben Perényi Imre Geréb Péter nádor özvegyét, Kanizsai Dorottyát vette feleségül, aki Siklósra költözött. Hozzá kapcsolják a vár később elpusztult, de eredeti formájában helyreállított gótikus erkélyét, illetve a Dorottya-kertet. Perényi 1519-es halála után átvette a birtokok irányítását. Legnevesebb cselekedete, hogy a mohácsi csata hírére összeszedte a várnépet, és eltemetette az ütközet halottait.

1526 után Siklóst egyre erősebben fenyegette a török. 1543. július 5-én jött el a legkeményebb ostrom ideje. A várvédők három nap után adták fel a kilátástalan küzdelmet, és Siklós a török birodalom részévé vált. A megszállás ideje alatt itt állomásozó, változó létszámú török helyőrség a keresztény lakosságot kiszorította a belvárosból, és megadóztatta. A város szőlői ebben az időszakban ugyancsak a törököknek termettek hasznot.

A törökök a várban építettek egy dzsámit, és a mai ferences templomot is mohamedán imahellyé alakították. Evlia Cselebi, a török utazó hét dzsámit említ a külvárosban. Ezek közül Malkocs bej dzsámiját a huszadik században meglelték, és helyreállították. A rekonstrukció sikerét jelzi, hogy Europa Nostra-díjat kapott. Ugyancsak a megszállók építették ki Siklós első vízvezetékrendszerét, amely számos csorgókutat, illetve egy török fürdőt is magába foglalt.

Siklós 1977-ben kapott városi jogot. Mivel ekkor még meghatározott lakosságszám esetén adták csak meg e települési rangot, az addig önálló, szomszédos Máriagyűdöt hozzácsatolták. A városavató ünnepséget 1977. március 31-én tartották. Ugyanekkor lett nagyközség a szintén szomszédos Harkány, amely korábban Siklóssal közös tanáccsal működött.